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2020年最值得期待的五大肺癌新药!

1. 100%入脑!脑转移神药AZD3759在中国开启临床研究

Zorifertinib(AZD3759)是一种可逆性的新一代EGFR TKI,具备强效的血脑屏障穿透能力,在脑脊液、脑组织中可达到与血浆中相近的药物浓度,即药物吸收后可以完全入脑。

一项Ⅰ期研究显示AZD3759的血脑屏障渗透率为100%,超过其他靶向药物,现有的三代王牌药奥希替尼也只达到2.5%-16%。

 

AZD3759的I期研究BLOOM试验结果在2017年发表在《柳叶刀》子刊。剂量扩增组共纳入了38例患者,其中包括既往未接受过EGFR TKI治疗的脑转移(n=16)和脑膜转移(n=4)患者,以及既往接受过靶向治疗的脑膜转移患者(n=18)。初治患者的颅内ORR(客观缓解率)达到83%之高,颅外ORR为72%。经治的脑膜转移患者中,ORR达到28%,DCR达到78%。根据现有的生存数据来看,EGFR TKI初治脑转移患者接受Zorifertinib治疗后,其中位PFS(无进展生存期)可达14个月左右,即便在既往接受过EGFR TKI治疗的脑膜转移患者中,其中位OS(总生存期)也能够达到10个月左右。其中有4例患者至今仍在接受AZD3759治疗,活过了3年。

 

图A和B分别为颅内外靶病灶变化。图C和D分别为未经靶向治疗患者的颅内外疗效。图E和F分别为EGFR靶向耐药的脑膜转移患者用AZD3759的疗效。

 

目前,该药也已经在国内开展了临床试验,包括:

一线头对头对比1代TKI治疗EGFR脑转移患者的II/III期研究;

治疗EGFR突变合并脑转移NSCLC患者的I/II期研究。

 

2. 第四代ALK*:TPX-0131可解决劳拉替尼耐药

美国Turning Point Therapeuti进入宣布推出一款ALK*TPX-0131,将在2020年上半年公布临床前数据。由于该药对现有的ALK*,包括1-3代药(克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼、阿来替尼及劳拉替尼)耐药后继发的点突变有抑制作用,因此有着“第4代ALK靶向药”的属性。

研究发现,TPX-0131除了对第1-2代ALK*共有的耐药突变G1202R敏感之外,还对劳拉替尼的耐药突变G1202R/L1196M、G1202R/L1198F、G1202R/C1156F和L1196M/L1198F敏感。

3. 第四代EGFR*:国产药TQB3804可解决奥希替尼耐药

2019年10月,正大天晴在全球临床试验官网(clinicaltrials.gov)公示,可以克服奥希替尼耐药的第四代EGFR*TQB3804正式步入临床I期研究阶段。这意味着,EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,在使用了3代TKI奥希替尼耐压后,无药可用的困境或将得到解决。

 

在2019年AACR大会上公开了TQB3804前期实验结果。该药除了可以抑制C797S突变,解决奥希替尼耐药外,还对1/2代TKI耐药后的T790M双重突变有疗效。研究显示,该药对于d746-750(19del)/T790M/C797S,L858R/T790M/C797S,d746-750/T790M及L858R/T790M的IC50(即*一半癌细胞所需要的药物浓度)为0.46,0.13,0.26及0.19nM,提示对于1/2/3代TKI耐药后出现EGFR三重及二重突变的肿瘤细胞都有不错的抑制能力(如下图所示)。相比之下,而奥希替尼对于C797S的抑制能力较弱。TQB3804在19del/T790M/C797S的不同模型中,都能较好地延缓肿瘤的增长,而奥希替尼却无法阻止C797S肿瘤的生长。

 

TQB3804的1期研究(NCT04128085)计划招募30例受试者,口服给药28天,每日一次,主要研究者为吴一龙教授,地点为广东省人民医院。

 

4. TAK-788进入中国:EGFR20ins难治性靶点有望被攻克

2020年1月,CDE公示,武田(Takeda)研发的TAK-788在中国获得一项临床默示许可,用于治疗EGFR20ins阳性的晚期NSCLC患者。目前,国内尚未针对EGFR20ins的药物上市,该药进入中国临床可谓对中国患者带来大好消息。

 

一项1/2期研究分析了TAK-788 160mg/天治疗EGFR20ins的疗效,目前共分析了28例患者,既往中位治疗线数为3,其中有43%患者伴脑转移。结果显示,ORR为43%,DCR(疾病控制率)为86%,中位PFS为7.3个月。无脑转患者的PFS(无进展生存期)更长(3.7 vs 8.1个月)。在28例患者中,有25例患者病灶测量值缩小,中位最佳变化百分比为-32.5%(-100%, 26.3%)。

 

亚组分析发现,对于不同的20ins亚型(769_ASV、773_NPH等),TAK-788都能起效,ORR都可以达到40%以上。

 

5. 免疫新药SIGLEC-15*:NC318对PD1耐药NSCLC还有效

NC318是免疫新靶点siglec-15的*。Siglec-15蛋白表达在肿瘤细胞和M2巨噬细胞表面,能够强有力地抑制T细胞的激活,从而抑制人体对癌症细胞的免疫反应,在多种肿瘤细胞中含量明显增加,是肿瘤细胞逃脱免疫细胞追杀的办法之一,可用于免疫治疗新靶标。NC318正是通过阻断siglec-15介导的免疫抑制,恢复T细胞的正常功能来杀伤肿瘤。

 

1/2期多中心研究截至2019年8月,6个剂量递增队列(8-800mg,2周一次)共纳入了43例经治晚期实体瘤患者,包括13例非小细胞肺癌、7例卵巢癌、7例黑色素瘤、4例乳腺癌和3例结直肠癌。患者对NC318的耐受性良好,未出现剂量限制性毒性(DLTs)。在PD1耐药的10例可评估NSCLC患者中, 1例患者达到CR(完全缓解),已持续了41周;另外1例PR(部分缓解)也持续了14周;还有3例患者达到疾病稳定SD(其中1例为持续了26周的肿瘤缩小),DCR为50%。

 

在NSCLC中,siglec-15的表达与PDL1的表达并不重叠,而且两者在肿瘤细胞内的蛋白表达水平还有此消彼长的现象。这意味着,对于PDL1低表达的患者,虽然PD1/PDL1单抗治疗效果不理想,但大有可能是Siglec15高表达人群,用siglec-15*治疗可起效。Siglec15*为PD1单抗治疗无效的患者带来了另一全新的免疫疗法,扩大了免疫治疗获益人群。

 


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